《Angew Chem Int Ed Engl》封面：双功能靶向抗癌先导药物使Mcl-1失活

       肿瘤治疗正在从化疗时代进入精准靶向治疗时代。目前大部分上市和在研中的靶向药属于激酶抑制剂，而另一类重要的靶向药：蛋白质相互作用抑制剂的进展还举步维艰。由于蛋白质的相互作用界面远远大于小分子力所能及的作用范围，此类药物还罕有成功的例子。Bcl-2家族蛋白就是以蛋白质相互作用为机制的癌症靶标蛋白。第一个Bcl-2的靶向抗癌药venetoclax于2016年4月刚刚被FDA批准上市。大连理工大学张志超教授团队最近报道了一个双功能Bcl-2靶向抗癌先导药物，成果以封面论文形式发表在化学类国际顶级期刊Angew. Chem. Int. Ed.。

  张志超教授领导的“肿瘤化学生物学”研究团队多年从事Bcl-2靶向抗癌药物研究工作，取得了令人瞩目的研究成果，在药物化学专业影响力最高的杂志J. Med. Chem.发表过多篇论文，并且获得了第一个自主知识产权的Bcl-2靶向抗癌先导药物分子。之后，他们将研究深入到了“基于构象动力学的分子识别机制和信号转导网络”这一科学问题。首次揭示了Bcl-2家族蛋白质机器中一个关键蛋白存在“开”和“关”两种功能构象，并首次利用小分子精准驱动蛋白质构象进入“关”的状态并将其锁定，调控恶性肿瘤的信号转导通路趋于正常细胞的状态和水平，达到高效、精准的杀死肿瘤细胞的目的，为肿瘤的精准医学提供了新靶标和新机制。有趣的是，这个小分子不仅可能成为第一个基于蛋白质构像的Bcl-2靶向抗癌先导药物，还探索到了Bcl-2蛋白上一个仅有3个氨基酸残基的新位点。虽然该蛋白的三维结构早已被结构生物学研究者所解析，但是从没有人注意到这一小段氨基酸序列的特殊构象以及构象与功能的关系。而这个小分子通过氢键作用，将这段序列的构象固定在了有利于泛素连接酶结合的构象，在干扰其与伴侣蛋白相互作用的同时，促进其泛素化，双重抗肿瘤。

  该文章第一作者为大连理工大学化学学院宋婷讲师。

该论文作者为：Ting Song, Ziqian Wang, Fangling Ji, Yingang Feng, Yudan Fan, Gaobo Chai, Xiangqian Li, Zhiqiang Li, Zhichao Zhang

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201606543/abstract

Deactivation of Mcl-1 by Dual-Function Small-Molecule Inhibitors Targeting the Bcl-2 Homology 3 Domain and Facilitating Mcl-1 Ubiquitination

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14250-14256, DOI: 10.1002/anie.201606543