《British Journal of Pharmacology》：Hsp70-Bim非协调前馈环贡献细胞异质性和部分杀伤

大连理工大学张志超教授课题组近日药学TOP期刊在《British Journal of Pharmacology》发表成果，该论文题目为《Hsp70-Bim incoherent feedforward loop contributes to cell-fate heterogeneity and fractional killing》，文章第一作者为博士生殷方奎与宋婷副教授。

部分杀伤是肿瘤细胞对于药物产生耐药性的主要原因之一。研究团队曾报道Bc1-2家族促凋亡成员Bim作为Hsp70的辅伴侣蛋白，促进招募 Akt 为代表的多种生存蛋白叫,Bim的“双刃剑”功能由此构成了 Bc1-2网络的第一个非协调前馈环(IFFL)。本研究中研究团队使用数学模型来确定 Hsp70-Bim 二聚体如何调控 Bc1-2家族蛋白网络，并使用靶向Hsp70-Bim抑制剂 S1g-2作为化学探针工具进行实验验证。团队发现Hsp70-Bim二聚体极大促进了Bcl-2 凋亡网络的适应性，将细胞命运的决定机制从鞍节点转变为鞍点碰撞机制，增强了噪声诱导的细胞命运异质性，从而导致部分杀伤。同时，Hsp70-Bim IFFL是DNA损伤药物或酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)诱导的一种分子途径,实现部分杀伤从而产生获得性耐药,揭示了抑制Hsp70-Bim二聚体是一种克服部分杀伤的协同策略。

原文链接：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.16245