《J MED CHEM》：通过骨架跃迁策略发现靶向慢性髓系白血病Hsp70-Bim蛋白-蛋白相互作用的联苯衍生物

分子伴侣系统在致癌过程中调节细胞反应和功能方面发挥着重要作用，因此, 靶向分子伴侣系统的关键节点开展小分子药物设计极具前景。张志超教授团队长期致力于研究分子伴侣系统在肿瘤中的靶标地位和调控手段，发现分子伴侣蛋白Hsp70与辅伴侣蛋白Bim的蛋白-蛋白相互作用（PPI）是促进慢性粒细胞白血病（CML）发生发展的新靶标，并且是导致3代激酶抑制剂治疗耐药的关键靶标。该团队曾经研发的Hsp70/Bim小分子抑制剂S1g系列分子（Eur. J. Med. Chem. 2021, 220, 113452; Leukemia 2021, 35, 2862-2874; J. Med. Chem. 2023, 66, 23, 16377–16387;Cell. Mol. Biol. Lett. 2023, 28, 46.），具有显著的拮抗CML的效果。

近日，张志超教授团队在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表了题为“Discovery of Biphenyl Derivatives to Target Hsp70-Bim Protein-Protein Interaction in Chronic Myeloid Leukemia by Scaffold Hopping Strategy”的研究论文。文章报道了该研究团队在S1g系列分子的基础上，通过骨架跃迁的方法将S1g系列分子的非那烯骨架替换更有成药性的“优势骨架”，通过筛选和逐步优化获得了多个新型具有优秀抑制Hsp70-Bim PPI的联苯类化合物。其中，化合物JL-15表现出最佳性能。与迄今为止最有效的Hsp70-Bim PPI抑制剂S1g-10相比，JL-15的Hsp70-Bim PPI抑制性能提高了5.6倍（K_d = 123 nM vs 688 nM），且水溶性提高了4倍（29.42 μg/mL vs 7.19 μg/mL）。此外，通过这些联苯类分子的构效关系分析，结合二维核磁（TROSY-HSQC）和分子对接手段发现了Hsp70-Bim结合界面上新的“热点残基”（hot-spots）Lys319。这项工作不仅获得了一个更具潜力的治疗CML的抗癌先导药物，还为Hsp70-Bim PPI抑制剂的合理设计提供了新的界面结构信息和新的化学骨架。

大连理工大学化学学院博士生蒋茂军为论文第一作者，该研究得到了国家自然科学基金及大连理工大学与大连中心医院-辽宁省肿瘤医院医工合作项目的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00780