《Biochemical Pharmacology》：Bcr-Abl主要通过形成Hsp70/Bim二聚体稳定致癌蛋白和抵抗凋亡

本课题组在药学TOP期刊《Biochemical Pharmacology》上发表最新研究成果，该论文题目为《Bcr-Abl drives the formation of Hsp70/Bim PPI to stabilize oncogenic clients and prevent cells from undergoing apoptosis》，文章第一作者为博士生张弘。

费城染色体是由9号染色体原癌基因Abl易位至22号染色体的断裂点簇集区，重排产生Bcr-Abl融合基因。此融合基因中Abl酪氨酸激酶异常增高可导致90%以上的CML，30%以上的成人ALL以及少数的AML患者发病。Bcr-Abl可以激活下游多条信号通路，如JAK-STAT5和PI3K-AKT等，这些信号通路的异常激活诱导正常细胞的恶性转化并抑制细胞凋亡，利于肿瘤的发生和发展。针对该靶标的抗癌药研发一直以来都是热点领域，随着第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的成功研发以及之后几代酪氨酸激酶抑制剂的出现，靶向小分子药物成为治疗Bcr-Abl阳性白血病的有效治疗方法。然而，随着TKI的广泛运用，研究发现30%左右的患者具有原发性耐药或者在治疗过程中出现获得性耐药的现象，导致治疗无效或者复发，其中一个最主要的原因是Bcr-Abl非依赖型耐药性的出现。因此在Bcr-Abl阳性的白血病细胞中寻找出Bcr-Abl所激活的旁路途径将成为发现新的肿瘤靶标和治疗策略的关键。

最近，我们课题组发现由Bcr-Abl驱动的Hsp70/Bim复合物被证明是CML的特定靶标，因为它折叠并稳定了许多介导CML特异性信号通路的Hsp70致癌底物。然而，Bcr-Abl和Hsp70/Bim复合物之间的关系以及Hsp70/Bim二聚体在Bcr-Abl稳定致癌底物和抵抗凋亡的过程中所贡献的程度仍不清楚。

本研究中，作者在Hsp70/Bim复合物的特异性小分子抑制剂S1g-2 和 Bcr-Abl敲低的白血病细胞系帮助下，证明了在 Bcr-Abl阳性的白血病中Bcr-Abl主要通过驱动Hsp70/Bim复合物的形成来抵抗细胞凋亡。通过基于细胞内的共免疫沉淀实验，我们发现在Bcr-Abl阳性的白血病中，Bcr-Abl可以稳定包括AKT和eIF4E在内的致癌客户，主要是通过驱动Hsp70/Bim 复合物的形成来完成。此外，我们发现 Bim 介导 Bcr-Abl 阳性细胞中Hsp70和Bak的相互作用。总之，Hsp70/Bim复合物的靶点鉴定可以使其成为在Bcr-Abl阳性白血病中一个有前途的抗癌靶点。

链接地址：https://doi.org/10.1016/j.bcp.2022.114964